Destroy All Humans với mục tiêu chiếm DNA của con người và hạ bệ Chính phủ trong cuộc chiến alien huyền thoại. Đây là game hiếm hoi đưa người chơi vào thử thách chống lại con người, tương tự như Coronavirus Simulator.
Kẻ hủy diệt đã trừng phạt con người bằng cách sử dụng loại vũ khí đặc biệt cùng khả năng ngoại cảm tuyệt vời của người ngoài hành tinh. Trong vai alien, người chơi cần phá hủy thành phố bằng chiếc đĩa bay bí ẩn, đặt chân lên trái đất và xây dựng nền văn minh mới.