Call of Duty Vanguard được chia thành ba chế đội chơi chính: phần chơi đơn, phần chơi multiplayer và chế độ zombie PvE. Với các sản phẩm bắn súng FPS, phần lớn mọi thứ hay đều sẽ nằm ở phần multiplayer, và Vanguard cũng không phải ngoại lệ.
Vanguard bắt đầu với câu chuyện về một nhóm gồm sáu thành viên thuộc lực lượng đặc biệt Đồng Minh có nhiệm vụ thâm nhập vào tuyến sau phe Đức Quốc Xã để đánh cắp một số bí mật. Đây là thời điểm chiến tranh đã gần kết thúc, Hitler đã chết, các chiến dịch dọn dẹp đồ đạc của Đức Quốc xã sau chiến tranh đã bắt đầu.
Trong các nhiệm vụ hồi tưởng, bạn sẽ được nhập vai vào bốn nhân vật độc đáo khác nhau, mỗi nhân vật có phong cách chơi riêng và mỗi nhân vật thuộc một nhánh khác nhau của lực lượng đồng minh.